Serie 20 Jahre Schmerznachrichten: Einiges in Bewegung bei Nichtopioid-Analgetika

Serie 20 Jahre Schmerznachrichten:
Schmerztherapeutische Entwicklungen in den vergangenen 20 Jahren

Nichtopiod-Analgetika sind eine heterogene Substanzgruppe. Typische Vertreter sind NSAR, Paracetamol und Metamizol. Ein gemeinsames Merkmal der Nichtopiod- Analgetika ist, dass sie im Gegensatz zu den Opioiden keine Effekte an den körpereigenen Opioidrezeptoren haben. Experten unterschiedlicher Fachrichtungen geben einen Rückblick auf wichtige Entwicklungen in den letzten 20 Jahren.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden seit Langem bei leichten bis mittelschweren Schmerzen eingesetzt. Sie haben eine gute analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit, aber auch das substanzspezifisch unterschiedlich ausgeprägte Nebenwirkungsspektrum muss beachtet werden.

„Von den mittlerweile zahlreich verfügbaren NSAR haben sich in den letzten Jahren vor allem Dexibuprofen, Diclofenac und Naproxen besonders etabliert, auch die Acetylsalicylsäure (ASS) hat nach wie vor ihren Stellenwert“, betont der Pharmakologe Univ.-Prof. i. R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler, Graz. „Dexibuprofen, das optisch aktive Isomer von Ibuprofen, hat vor allem in Österreich den Markt als besonders beliebtes nichtopioidartiges Analgetikum erobert. Es wirkt gut analgetisch  und hat eine geringe Nebenwirkungsrate. Wegen seiner ausgeprägten zentralen Komponente verbessert es bei seiner Einnahme auch das Lebensgefühl. Jedoch wirkt es wenig entzündungshemmend. Diclofenac wirkt hingegen gut entzündungshemmend, hat jedoch vor allem bei längerfristiger Gabe kardiovaskuläre Risiken und kann die Blutungsneigung erhöhen, wie Studien der letzten Jahre belegen. Trotzdem wird die Substanz breit eingesetzt und das Risiko in Kauf genommen. Naproxen wird in Deutschland für die längerfristige NSAR-Gabe empfohlen. Es zeigt im Gegensatz zu den anderen NSAR eine 100-prozentige COX-1-Hemmung, vergleichbar mit ASS, jedoch reversibel, und ist daher hinsichtlich des Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos von Vorteil. Wegen der Nierentoxizität aller NSAR ist eine Dauertherapie immer mit einer Nierenkontrolle zu verbinden“, so Prof. Beubler.

Coxibe – vom Hype zur Talfahrt und wieder etabliert

Prinzipiell stand das Thema NSAR in den letzten 20 Jahren unter keinem allzu guten Stern, so Prof. Beubler. Anfang der 1990er-Jahre wurden die Enzyme COX-1 und COX-2 im Organismus erkannt. COX-1 kontrolliert unter anderem im Magen die Produktion von Prostaglandinen, die zum Schutz der Magenmukosa benötigt werden, und spielt über die Produktion von Thromboxan-A2 für die Blutgerinnung eine wichtige Rolle. COX-2 ist ein Gegenspieler von Thromboxan und verantwortlich für Entzündung und Schmerz. „Daher wurde eine selektive Hemmung angestrebt und man hat selektive COX-2-Hemmer entwickelt. Die ersten aus dieser Gruppe, Rofecoxib und Celecoxib, kamen um die Jahrtausendwende auf den Markt. Die Begeisterung war anfangs groß, bis erkannt wurde, dass die selektive COX-2-Hemmung auch für schwere Nebenwirkungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall verantwortlich sein kann. Rofecoxib und Valdecoxib wurden bald wieder vom Markt genommen und die Verwendung von Celecoxib und Etoricoxib eingeschränkt“, so Prof. Beubler. „Mit Ausnahme von Celecoxib haben die sogenannten COX-2-Hemmer nach zwei bewegten Jahrzehnten weniger Bedeutung“, so Prim. Priv.-Doz. Dr. Burkhard Leeb, Leiter der II. Medizinischen Abteilung im Landesklinikum Stockerau. Laut Prof. Beubler gibt es durchaus Indikationen für selektive COX-2-Hemmer, beispielsweise bei Schmerzpatienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen oder mit Blutgerinnungshemmern wie Cumarinen.

„Da auch herkömmliche NSAR COX-1 und COX-2 je nach Substanz in unterschiedlicher Ausprägung hemmen, sollte je nach Grunderkrankung jene Substanz aus der Gruppe gewählt werden, die in der individuellen Situation das beste Nutzen-Risiko-Profil aufweist“, so OÄ Dr. Waltraud Stromer, Klinikum Horn und Moorheilbad Harbach. „Diclofenac beispielsweise hat eine ausgeprägte COX-2-Hemmung, was zu Vasokonstriktion der Arterien und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko führen kann. Bei Naproxen überwiegt die COX-1-Hemmung und somit ist die gastrointestinale Unverträglichkeit vergleichsweise stärker ausgeprägt, das kardiovaskuläre Risiko aber etwas geringer“, so die Vizepräsidentin der Österreichischen Schmerzgesellschaft und Leiterin der Sektion Schmerz der ÖGARI.

NSAR und Magenschutz

Da die Gabe von NSAR das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhen kann, hat sich in den letzten Jahren zur Prävention gastrointestinaler Ereignisse zunehmend die zusätzliche Gabe von Protonenpumpenhemmern (PPI) etabliert. „Jedoch werden PPI oft unkritisch verschrieben, immer wieder auch ohne ausreichende Indikation, für zu lange Zeiträume oder in zu hohen Dosen eingesetzt“, kritisiert Doz. Leeb. Faktoren, die für eine PPI-Prophylaxe unter NSAR sprechen, sind beispielsweise ein Alter über 65 Jahre, wobei man diese Zahl etwas großzügig interpretieren kann und je nach individueller Situation des Patienten auch schon ab 60 Jahren einsetzen kann, wie der Rheumatologe betont. Auch die gleichzeitige Gabe von NSAR und Antikoagulantien, Trombozytenaggregationshemmern, ASS, Kortikosteroiden oder SSRI sind Faktoren, die für eine PPI-Prophylaxe sprechen. „Vor Kurzem wurde in Circulation jedoch eine Studie publiziert, die zeigte, dass eine Antikoagulation wegen chronischem Vorhofflimmern und gleichzeitige Medikation mit NSAR zu keinem erhöhten Blutungsrisiko führte“, erörtert Doz. Leeb.

So unbestritten die Wirksamkeit von PPI bei Indikationen wie Gastritis und Ulcus ist, gibt Prof. Beubler zu bedenken, sind diese zur Hemmung von Nebenwirkungen von NSAR nur mäßig wirksam: „Blutungen im Dickdarm, der Lunge oder dem Gehirn können PPI nicht vorbeugen. Auch dürfen PPI nach dem Absetzen der NSAR nicht alleine weiter eingenommen werden, denn eine Blockade der Magensäureproduktion kann zu Lungenaffektionen durch Aufsteigen der Bakterien im Ösophagus führen.“

Eine Neuerung in den letzten zwei Dekaden stellen Fixkombinationen von NSAR und PPI dar. Benötigt ein Patient eine längerfristige NSAR-Therapie und es liegen die angeführten Risikofaktoren für gastrointestinale Komplikationen vor, kann die Verschreibung einer Fixkombination sinnvoll sein. „Dadurch erhöht sich die Compliance und Adhärenz. Ein weiterer Vorteil ist, dass beim Absetzen des NSAR nicht auf das gleichzeitige Absetzen des PPI vergessen werden kann oder umgekehrt ein NSAR kontinuierlich ohne PPI eingenommen wird“, so Doz. Leeb.

Stellenwert für I.v.-NSAR

Auch andere Fixkombinationen sind in den vergangenen Jahren verfügbar geworden, beispielsweise I.v.-NSAR mit Muskelrelaxanzien oder Orphenadrincitrat, die bei einer Reihe von Akutschmerzen wegen der Synergie hinsichtlich krampflösender, schmerzstillender und entzündungshemmender Wirkung zum Einsatz kommen. Generell spielt der i.v. Einsatz von NSAR auch als Einzelsubstanz insbesondere im perioperativen Schmerzmanagement eine Rolle.

Topische NSAR-Anwendung

Topisch applizierbare NSAR sind lokal begrenzt pharmakologisch wirksam und in Österreich sehr beliebt. Sie stehen in verschiedenen Formen, etwa als Salben und Gele zur Verfügung. „Bei lokalisierten oder oberflächlichen Schmerzzuständen kann ein Therapieversuch mit topischen NSAR sinnvoll sein, beispielsweise bei Insertionstendopathien oder Fingerarthrosen. Voraussetzung für die Anwendung sind ein umschriebenes Anwendungsgebiet, eine nicht zu tiefe vermutete Schmerzursache sowie eine intakte Haut“, so Doz. Leeb. „Ein Vorteil der topischen Applikation ist, dass es zu lokal wirksamen Konzentrationen kommt, ohne Risiko von Nebenwirkungen wie bei der systemischen Anwendung. Ein Nachteil ist jedoch die notwendige viermal tägliche Anwendung. Eine mögliche Alternative sind Diclofenac-Pflaster, bei denen auch keine Gefahr nieren- oder blutungstoxischer Spiegel besteht“, betont Prof. Beubler.

Paracetamol – weltweit Standard

Ein weiteres Nichtopioid-Analgetikum ist Paracetamol. Es wurde bereits 1893 entwickelt, sein breiter Einsatz erfolgte aber erst ab den 1950er Jahren. Heute wird es sehr häufig vor allem im angelsächsischen und frankophonen Bereich eingesetzt. Es wirkt fiebersenkend und schmerzstillend, aber nicht entzündungshemmend. „Paracetamol wird zur Behandlung einer Vielzahl akuter und chronischer Schmerzzustände eingesetzt. Es entfaltet einerseits eine zentrale Wirksamkeit, andererseits kommt es peripher zu einer COX-2-Hemmung in ähnlichem Ausmaß wie bei NSAR“, so OÄ Dr. Stromer. „Wie klinische Studien belegen, ist die analgetische Wirksamkeit jedoch schwach und seine Gabe ist auch nicht unbedenklich“, betont Prim. Leeb. So steigt in Abhängigkeit von der Dosis das Risiko kardiovaskulärer, gastrointestinaler und renaler Nebenwirkungen“, so Doz. Leeb. „Des Weiteren ist die Lebertoxizität von Paracetamol zu beachten. Daher wurde vor einigen Jahren die Maximaldosis pro Tag auf 2 g reduziert. Unerklärlicherweise liegt diese bei einigen Paracetamol-Generika jedoch bei 4 g/d“, sagt Prof. Beubler. Bei Leberinsuffizienz sollte Paracetamol nicht oder nur in sehr geringen Dosen eingesetzt werden, ebenso bei häufigem Alkoholgenuss.

Metamizol – mehr und mehr im Einsatz

„Ein weiteres wichtiges, bereits 1952 entwickeltes Nichtopioid-Analgetikum ist Metamizol, das sich vor allem im deutschsprachigen Raum zunehmend immer größerer Beliebtheit erfreut, in den USA jedoch nicht verwendet wird“, so Prof. Beubler. „Noch vor 20 Jahren gab es auch in Österreich große Vorbehalte gegenüber Metamizol aufgrund der seltenen, aber schweren Nebenwirkung einer Knochenmarksdepression mit Agranulozytose“, erläutert Doz. Leeb. „Gründe für den zunehmenden Einsatz von Metamizol sind seine stärkere analgetische Effektivität als Paracetamol und seine gute antipyretische und spasmolytische Wirkung. Auch ist es gut verträglich und das Interaktions- und Nebenwirkungspotenzial ist als gering anzusehen. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis jedoch zu reduzieren“, so OÄ Dr. Stromer.

Arzneimittelwechselwirkungen verstärkt im Fokus

Mit zunehmendem Alter der Patienten und damit häufig verbundener Komorbidität und Polypharmazie rücken Arzneimittelwechselwirkungen verstärkt in den Fokus. So kann eine Kombination von NSAR mit Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern oder Kortikoiden zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, ebenso die Komedikation mit SSRI (siehe Tabelle). „SSRI sind wirksame Thrombozytenaggregationshemmer und in Kombination mit NSAR wird die Blutungsgefahr 10–15fach erhöht. Aber auch ACE-Hemmer, Sartane und Schleifendiuretika sind eine problematische Komedikation, da NSAR ihre antihypertensive Wirkung abschwächen können. Ein dabei oft missachtetes Phänomen ist auch die Hyperkaliämie, die zu schwerem Nierenversagen führen kann. Weitere Substanzgruppen, die mit NSAR die Blutungsneigung verstärken können, sind Cumarine und Kortikoide“, so Prof. Beubler. „Bei Hypertonikern, bei Patienten mit Niereninsuffizienz, mit Asthma oder mit pulmonalen Problemen wie einer COPD muss man prinzipiell vorsichtig mit der Gabe von NSAR sein“, so Doz. Leeb.

„Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol mit 5-HT3-Antagonisten kann die analgetische Wirksamkeit von Paracetamol reduziert sein. Vorsicht ist auch bei Alkoholabusus und CYP2E1-induzierenden Arzneimitteln mit einer daraus resultierenden rascheren Metabolisierung zu N-Acetyl-p-Benzochinonimin geboten. In Kombination mit Cumarinen kann Paracetamol zu einer signifikanten Verlängerung der INR führen“, so OÄ Dr. Stromer.

„Bei Metamizol und Ibuprofen ist die Beeinflussung der antiaggregatorischen Wirkung von ASS klinisch relevant. Eine zeitversetzte Einnahme der beiden Substanzen ist daher notwendig“, so OÄ Stromer. „Gebe ich Metamizol aus analgetischen Gründen, kann ich bei zusätzlichen Entzündungsmechanismen auch auf ein Kortison zurückgreifen, wodurch sich die unmittelbaren Risiken der Patienten reduzieren“, so Doz. Leeb.

Bericht: Dr. Friederike Hörandl

Erschienen in den Schmerznachrichten 1/2020