Thema des Monats

Ceftolozan-Tazobactam Reloaded – Altes und Neues

Allen Widrigkeiten zum Trotz fand der alljährliche österreichische Infektionskongress (ÖIK) als Präsenzveranstaltung statt. Unter strengen Auflagen trafen sich die Teilnehmer*innen im sonnigen Saalfelden zum interkollegialen Austausch und diskutierten über die neuesten Entwicklungen im Bereich der Infektiologie. Prof. Thalhammer nutzte die Gelegenheit, um einen kritischen Blick auf verfügbare Betalaktam-Betalaktamaseinhibitor-Kombinationen zu werfen.

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Das Schlagwort „Antibiotikaresistenz“ ist längst nicht mehr medizinischen Fachmedien vorbehalten, sondern auch in Laienmedien ein weitverbreiteter Terminus. Galt der Fokus lange Zeit grampositiven Erregern wie MRSA (Methicillin-Resistenter-Staphylokokkus-Aureus) wurde in den vergangenen Jahren ein massiver Anstieg der Morbiditäts- und Mortalitätsraten mit dem Auftreten von antimikrobiell resistenten gramnegativen Mikroorganismen beobachtet. Von klinischer Bedeutung sind insbesondere Infektionen durch ESBL-(Extended-Spectrum-Beta-Lactamase) –produzierende Enterobakterien (z. B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) und multiresistente Pseudomonas aeruginosa Stämme. Therapeutische Möglichkeiten für eine erfolgreiche Eradikation sind in solchen Situationen stark eingeschränkt.

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Der Bedarf an neuartigen Antibiotika mit klinischer Wirksamkeit gegenüber multiresistenten gramnegativen Krankheitserregern, einschließlich ESBL und Carbapenemase-Produzenten, führte zu hochwirksamen Betalaktam-Betalaktamaseinhibitor-Kombinationen. „Resistenzentwicklung betrifft alle Antibiotika. Eine gute Mikrobiologie bildet demnach stets die Grundlage zum Einsatz dieser neuen Therapieoptionen. Mittlerweile sind gewisse Aktivitätsunterschiede bei den einzelnen Kombinationen erkennbar und ich denke, dass wir lernen müssen, wie man diese Nischenprodukte optimal einsetzt“ betont Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Facharzt für Innere Medizin & Infektiologie/Tropenmedizin, Universitätsklinik für Urologie der medizinischen Universität Wien, gleich zu Beginn seines Referats.

Synergismus der Kombination

Ceftolozan ist ein Cephalosporin mit breiter antibakterieller Aktivität im gramnegativen Bereich. Dies gelang durch gezielte Modifikation der Grundstruktur, wodurch eine hohe Effektivität gegenüber P. aeruginosa und ESBL-bildende Enterobakterien erreicht wird. Die Hinzugabe von Tazobactam, dem zurzeit potentesten Betalaktamaseinhibitor, schützt das Betalaktam vor frühzeitigem Abbau. „Es ist extrem wichtig, dass der eingesetzte Betalaktamaseinhibitor und das Betalaktamantibiotikum eine konforme Pharmakokinetik aufweisen. Ansonsten sähe sich das Antibiotikum einer schnellen Degradation ausgesetzt“ gibt Prof. Thalhammer zu bedenken. In diesem Zusammenhang verweist Thalhammer auch auf die von der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 2019 geänderte Definition zur Bewertung von Antibiogrammen. Das „I“ in SIR steht nunmehr für „sensibel bei erhöhter Dosis“.

Ceftolozan/Tazobactam (CFT/TAZ) wurde explizit bei komplizierten intraabdominellen Infektionen, komplizierten Harnwegsinfekten, akuter Pyelonephritis sowie im Krankenhaus erworbener Pneumonie (Hospital-Acquired-Pneumonia, HAP) und beatmungsassoziierter Pneumonie (Ventilator-Associated-Pneumonia, VAP) geprüft. Die Zulassung von CFT/TAZ (2g/1g alle 8h) bei HAP/VAP beruht beispielsweise auf den Ergebnissen der ASPECT-NP-Studie, einer randomisiert-kontrollierten Doppelblindstudie mit Nichtunterlegenheitsdesign gegenüber Meropenem (1g alle 8h) [1]. Primärer Endpunkt war die 28-Tages-Mortalität. Diese betrug in der CFT/TAZ-Gruppe 24 %, unter Meropenem 25,3 %. Darüber hinaus stehen hochwertige Daten zur antimikrobiellen Aktivität und Stabilität zur Verfügung [2].

Individuelle Therapie

„Eine Lehre, die wir in den vergangenen Jahren gezogen haben, ist folgende: Betalaktam ist nicht gleich Betalaktam was die Pharmakodynamik anbelangt“, so Prof. Thalhammer. Generell gilt zwar nach wie vor der Grundsatz: T>MIC, wobei T>MIC den Zeitraum angibt, in dem die Plasmakonzentration des Antibiotikums am Zielort über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) des Bakteriums liegt. Allerdings kommen in der Klinik ebenso die eingangs erwähnten Aktivitätsunterschiede der einzelnen Wirkstoffe zum Tragen. „Sie sehen, eine adäquate Mikrobiologie ist entscheidend, man kommt einfach nicht darum herum“ zeigt sich Thalhammer überzeugt.

Eine Möglichkeit zur exakten Dosierung von Antibiotika anhand von Talspiegelmessungen bietet das therapeutische Drug-Monitoring (TDM). Doch während TDM bei unserem Nachbar Deutschland bereits im Krankhausalltag angekommen ist, hinkt Österreich in dieser Hinsicht hinterher. Dabei wäre eine routinemäßige Plasmaspiegelbestimmung der Grundstein für ein patientenindividuelles Vorgehen. Auf diese Weise könnten Über- und Unterdosierungen bzw. dadurch verursachte Nebenwirkungen von vornherein vermieden werden – zumal für CFT/TAZ sogar Dosisvorschläge bei renaler Insuffizienz existieren (siehe Abb. 1) [3].

Die variable Pharmakologie der verwendeten Substanzen macht sich besonders stark bei kritisch kranken Patient*innen auf Intensivstationen bemerkbar. Der Fachbegriff für dieses Phänomen lautet Augmented-Renal-Clearance (ACR). Bestimmte Intensivpatient*innen entwickeln eine erhöhte renale Clearance eines Medikaments über die Nieren. Häufig sind davon Menschen mit neurologischen Schäden, Sepsis, schweren Traumata oder Verbrennungen betroffen, also exakt jene Risikopopulation, für die der Einsatz von CFT/TAZ infrage kommt.

Resistenzen umgehen

Wie andere Cephalosporin-Powerplayer, zum Beispiel Cefiderocol und Ceftazidim/Avibactam (CAZ/AVI), hat auch CFT/TAZ eine Lücke im grampositiven Bereich. Dies liegt an der intrinsischen Resistenz mancher Bakterien. „Bei Pneumokokken-Pneumonie oder Erysipel wird man auch mit CFT/TAZ Schiffbruch erleiden“ warnt Prof. Thalhammer. Überhaupt gilt es im Hinblick auf den therapeutischen Gebrauch einiges zu beachten. Zaragoza und Kollegen erstellten aus diesem Grund einen praxistauglichen Algorithmus für die Behandlung nosokomialer Pneumonien auf Intensivstationen (siehe Abb. 2) [4]. „Derartige Vorschläge sind selbstverständlich nicht in Stein gemeißelt. Eigene Surveillance-Daten sowie die lokale Erregersituation stehen immer im Vordergrund. Schließlich ist die Resistenzlage nicht überall gleich, sie hängt ab vom Land, der Region, dem Krankenhaus, sogar von Station zu Station ist sie unterschiedlich“ kommentiert Thalhammer und nimmt damit einmal mehr auf die essenzielle Bedeutung der Mikrobiologie Bezug. Spannend sei zudem die ergänzende Gabe von Fosfomycin zu Betalaktamen. Vor allem bei kritisch kranken Intensivpatient*innen mit multiresistenten Erreger kann es sich lohnen diese synergistisch wirkende Kombination auszutesten.

Expertenfazit

  • Mikrobiologie berücksichtigen
  • Stärke von CFT/TAZ bei Pseudomonas aeruginosa
  • Lücke im grampositiven Bereich
  • Nischen gezielt bespielen, keiner für alles
  • Suffiziente Dosierung
  • Kombination mit Fosfomycin synergistisch
  • Carbapenem-sparende Therapieoption

Bericht: Mag. Christopher Waxenegger

Quelle: ÖIK 2022, 14. Österreichischer Infektionskongress der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (OEGIT); Referat: Ceftolozan-Tazobactam. Reloaded. Altes und Neues., 23. März 2022, Saalfelden (Präsenzveranstaltung).

Literatur:
1. Kollef MH et al (2019) Ceftolozanetazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 19(12): 1299–1311
2. Bassetti M, Righi E (2015) Ceftolozane/tazobactam for the treatment of complicated urinary tract and intra-abdominal infections. Future Microbiol 10(2): 151–216
3. Natesan S et al (2017) J Antimicrob Chemother 72(10): 2813–2816
4. Zaragoza R et al (2020) Update of the treatment of nosocomial pneumonia in the ICU. Crit Care 24(1): 383

Erschienen in den Anästhesie Nachrichten 2/22


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